人們對(duì)健康和完美身形的追求推動(dòng)了減肥產(chǎn)品的蓬勃發(fā)展。近幾年，GLP-1 RA（胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑）類藥物因具有顯著的減重功效及良好的安全性而爆火出圈。
GLP-1的生理作用
這是一種重要的多肽藥物，由自然肽GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）改造而來，可通過促進(jìn)胰島素分泌、延緩胃排空等方式起到降糖減肥效果；已成為全球熱銷的新一代減肥藥物。
天然GLP-1及其多肽類藥物（利拉魯肽）的序列和結(jié)構(gòu)
目前，以司美格魯肽、利拉魯肽、替爾泊肽為代表的減重藥物正重構(gòu)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局，但其規(guī)模化生產(chǎn)卻面臨著技術(shù)壁壘：
1.液相合成（LPPS）雖然對(duì)于較短的肽和片段有效，但難于合成較長、較復(fù)雜的肽鏈。
2.半重組法將外部DNA移植進(jìn)入大腸桿菌或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞株，由細(xì)胞合成多肽。此方法合成時(shí)間較長且有以下兩個(gè)缺點(diǎn)：
①不能引入非DNA序列編碼的氨基酸；②半重組法合成的多肽中間體需要后修飾引入非肽側(cè)鏈。是引入非肽側(cè)鏈所必需的。（Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 7, 1628–1636.）
GLP-1的制備：多肽固相合成
目前已上市的多肽藥物大多通過化學(xué)合成法制備，并以固相合成為首選工藝。多肽固相合成是一種在固相載體（主要為樹脂）上逐個(gè)連接氨基酸，逐步合成肽鏈的多肽合成技術(shù)。其中載體樹脂是固相合成的必需物料，選擇合適的樹脂對(duì)于成功進(jìn)行多肽固相合成至關(guān)重要。
01 具有特定基團(tuán)的樹脂作為固相合成載體
02 載體與氨基酸結(jié)合
03 依次結(jié)合氨基酸生成肽鏈
04 將多肽從載體切除
海普多肽固相合成載體產(chǎn)品
海普新材料基于固相合成載體創(chuàng)新，開發(fā)多肽固相合成載體樹脂產(chǎn)品，力求為用戶提供多樣化的樹脂類型及規(guī)格，構(gòu)建覆蓋藥物全生命周期的解決方案。目前已擁有的產(chǎn)品類型如下：
2-CTC Resin
簡介
HP-2CTC樹脂是一種用于多肽固相合成的高分子聚合物，在多肽固相合成中通過功能基團(tuán)與氨基酸羧基端鍵合以供肽鏈生長，能規(guī)避很多副反應(yīng)且切割條件溫和，可用于片段合成制備更高純度的長鏈多肽。因此，HP-2CTC樹脂應(yīng)具備大量穩(wěn)定的功能基團(tuán)以提高產(chǎn)率，并在溶劑中充分溶脹以降低空間位阻提高結(jié)合速率。
特點(diǎn)
對(duì)水極為敏感，必須在惰性條件下處理和儲(chǔ)存；如樹脂失活，可嘗試在使用前用氯化亞砜處理恢復(fù)活性。
該樹脂可規(guī)避Wang resin產(chǎn)生的消旋副反應(yīng)及DKP副反應(yīng)，非常適合用于制備含有 C 端 Cys、His、Met、Tyr 和 Pro 殘基的肽。
裂解條件溫和，通常0.5%的TFA就可以將氨基酸從樹脂上脫落。
應(yīng)用
基本上所有的氨基酸都可以連接到二氯樹脂上，通常C端為Cys、Pro、His時(shí)都會(huì)選擇使用2-CTC resin樹脂，用于形成肽酸。
理化性能指標(biāo)
Rink Amide AM Resin
簡介
HP-Rink Amide AM 樹脂是一種用于多肽固相合成的載體樹脂，該樹脂經(jīng)由Rink酰胺linker對(duì)氨甲基聚苯乙烯樹脂修飾得到。三氟乙酸的處理可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物從樹脂上的裂解，以高收率得到高純度的肽酰胺產(chǎn)物。
特點(diǎn)
偶聯(lián)效率高，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物純度高。可以通過低濃度酸性條件裂解多肽。
應(yīng)用
理化性能指標(biāo)
Rink Amide MBHA Resin
簡介
Rink Amide MBHA樹脂是一種常用的多肽固相合成載體，應(yīng)用領(lǐng)域與Rink Amide AM類似。
特點(diǎn)
比Rink Amide AM樹脂更穩(wěn)定，能夠在更苛刻的條件下保持多肽的完整性。
應(yīng)用
適用于合成C末端酰胺化的多肽，特別是對(duì)某些含有敏感側(cè)鏈（如Trp、Met、Cys等）的多肽，Rink Amide MBHA樹脂能提供更好的保護(hù)。
理化性能指標(biāo)
Wang Resin
簡介
Wang樹脂是目前應(yīng)用最廣泛的多肽固相合成樹脂，在固相合成中可以用于羧基和酚羥基的固定化。酯鍵形成后，在各種反應(yīng)條件下都能保持良好的穩(wěn)定性，但也可以很容易地通過適度的酸處理來從樹脂上脫除，通常是三氟乙酸。對(duì)于固定胺類的Wang樹脂，也可以通過與光氣或活性碳酸酯（如N,N'-羰基二咪唑或二(對(duì)硝基苯)碳酸酯）反應(yīng)的方式，迅速轉(zhuǎn)化為等當(dāng)量的脲基保護(hù)基保護(hù)的固相載體。
特點(diǎn)
酸性底物使用最廣泛的固相載體。功能基團(tuán)為羥基，第一個(gè)氨基酸在DMAP催化下通過酯鍵和樹脂相連。其linker比較穩(wěn)定，需用高濃度TFA裂解。
應(yīng)用
適用于大多數(shù)肽酸的固相合成，但連接第一氨基酸為Cys、His時(shí)需采取措施避免消旋化，當(dāng)C端二肽中含有Gly、Pro時(shí)需注意防止DKP副反應(yīng)。
理化性能指標(biāo)
Sieber Resin
簡介
Sieber樹脂用于合成肽酰胺，因其官能團(tuán)側(cè)鏈的獨(dú)特結(jié)構(gòu)能有效避免副反應(yīng)發(fā)生而被廣泛應(yīng)用與多肽藥物生產(chǎn)。
特點(diǎn)
功能基團(tuán)為氨基；
超酸敏感，在1% TFA的極溫和條件下即可完成裂解。
通常我們使用的是氨基被Fmoc保護(hù)的Sieber樹脂，裝載第一個(gè)氨基酸時(shí)需先脫除Fmoc。這種填料的空間位阻相比Rink樹脂更小，因此在合成含位阻較大氨基酸的多肽時(shí)比Rink樹脂更有優(yōu)勢(shì)。
應(yīng)用
相比Rink樹脂，Sieber Amide不僅適用于合成C末端酰胺化的多肽，還可以用于合成部分保護(hù)的肽酰胺片段，在合成具有特殊功能多肽時(shí)更有優(yōu)勢(shì)。
理化性能指標(biāo)
海普多肽固相合成載體產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)
01卓越的合成效率
海普新材料開發(fā)的多肽固相合成載體樹脂產(chǎn)品，具有良好溶脹性且取代度均一，能確保目標(biāo)多肽的高效率高純度合成。
02廣泛的適用范圍
客戶可根據(jù)具體需求選擇海普提供的多樣化樹脂類型及參數(shù)規(guī)格，合成短鏈肽、長鏈肽和環(huán)肽等目標(biāo)產(chǎn)物并實(shí)現(xiàn)最佳的合成效果。
03可靠的品質(zhì)保障
海普研發(fā)的多肽固相合成載體產(chǎn)品，對(duì)PS/DVB樹脂基體性能實(shí)施精準(zhǔn)控制并嚴(yán)格要求，從而使載體產(chǎn)品的物理性能穩(wěn)定且優(yōu)異。高純度的改性單體與優(yōu)化后的改性條件相結(jié)合，令載體樹脂的反應(yīng)活性和結(jié)合穩(wěn)定性優(yōu)于市售產(chǎn)品。同時(shí)，海普圍繞多肽固相合成載體開發(fā)出一系列氨基酸結(jié)合樹脂工藝，確保目標(biāo)多肽達(dá)成高純度、高產(chǎn)量、高效率生產(chǎn)的目標(biāo)，有效提升多肽合成的經(jīng)濟(jì)效益。此產(chǎn)品可用于短鏈肽、長鏈肽和環(huán)肽等目標(biāo)產(chǎn)物的合成，每一粒樹脂都承載著我們對(duì)品質(zhì)的承諾，為客戶的合成提供堅(jiān)實(shí)保障。
海普始終堅(jiān)持以客戶需求為中心，以技術(shù)創(chuàng)新為動(dòng)力。如果您正在尋找提高合成效率并確保生產(chǎn)品質(zhì)的解決方案，請(qǐng)聯(lián)系我們，期待與您一起，在多肽合成領(lǐng)域穩(wěn)步前行，共同開拓更廣闊的發(fā)展空間。
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